乳酸値を解釈する際の10のピットフォール

The ten pitfalls of lactate clearance in sepsis.

Hernandez G, Bellomo R, Bakker J.

Intensive Care Med. 2019 Jan;45(1):82-85. PMID: 29754310

１．クリアランスとは単位時間当たりの溶質除去可能な血流量を意味するが、乳酸値は産生、排泄、代謝の要素を受けるので血中濃度の減少のみをクリアランスと表現するのは誤解を招く

２．乳酸値が上昇すると循環不全が続いていると判断し、乳酸値が減少すると改善していると判断しがちだが、クリアランス（排泄・除去）が悪くなっているだけかもしれないし、代謝の要素は全く予想できない

３．乳酸は糖やピルビン酸の代謝によって通常でも産生されるため、それらの基質の代謝が亢進すると循環不全が無くても乳酸値は上昇する。例えば敗血症に伴う炎症反応は解糖系を刺激しピルビン酸脱水酵素活性を抑制するので、細胞内のピルビン酸濃度が上昇し乳酸値も上昇する（糖とピルビン酸の比率は一定に保たれたまま）。

４．乳酸も糖のような基質の一種であり、エネルギーとして消費される（lactate shuttle）。臓器間シャトル（筋肉で産生され肝臓で使用）や、細胞間シャトル（脳）が知られている。

５．肝臓は乳酸代謝の約6割を担っており、遷延する高乳酸血症において肝障害が一役買っている可能性は高い。

６．大量（180ml/kg/hr）の乳酸リンゲル液は乳酸値を上昇させる可能性がある。

７．カテコラミン、アルカローシスに伴う糖代謝の亢進、乳酸を緩衝として使用した血液ろ過、肝機能障害、肺における乳酸産生、核酸逆転写酵素阻害薬やメトホルミンといった薬剤、エチレングリコールやメタノールなどの中毒によって乳酸は修飾されてしまう。

８．高乳酸血症が遷延する場合、低灌流部位における嫌気性糖代謝（特に微小循環障害）、ストレスに伴って起きるカテコラミン起因性好気性糖代謝、肝乳酸クリアランス低下、ミトコンドリア機能障害に伴うピルビン酸代謝異常が考えられる。臨床的にはこのなかから低灌流を見つけ出さなくてはならない。

９．乳酸値は重症度の指標である。

１０．乳酸は分子であり、基質であり、バイオマーカであり、エネルギー源であり、輸液組成の一種であり、複雑な要素を持っているため、治療の目標とするには問題があるのでは？

◎私見
大事だけど固執してはいけないのが乳酸値。乳酸値がさがりきるまで治療するというアプローチは問題だし、遷延する高乳酸血症を放置するのも問題。要はバランスなのだが、バランスをとるには知識を持っていなくてはならない。何も知らないのにバランスをとっているふりをするのは専門家としていかがなものか、といつも思う。

質の高い低体温療法/平熱維持療法を行うために

High Quality Targeted Temperature Management (TTM) After Cardiac Arrest.

Taccone FS, Picetti E, Vincent JL.

Crit Care. 2020 Jan 6;24(1):6. doi: 10.1186/s13054-019-2721-1.  PMID: 31907075

背景
蘇生後の目標体温管理療法（TTM）は、TTM trial（NEJM 2013）の結果を受けて平熱維持が増えている。しかし、TTM trialには患者背景の異質性、蘇生時間が短すぎる点、TTM導入の遅さと復温の速さなどの問題点も指摘されており、実際、HYPERION study（NEJM 2019）において33℃に冷却したほうが予後が良いという結果であった。TTMについてはまだ議論の余地があり、臨床においては様々な”やり方”が横行している。臨床研究を行ってTTMの効果を検証するためには、まず正しい”やり方”を定義すべきではないか？

質の高いTTMとは？
開始時期：
虚血再灌流障害の軽減という観点からはできるだけ早期にTTMを開始することが望ましいが、冷却輸液を用いた早期冷却は有効ではない。一方、経鼻デバイスを蘇生中から用いた場合は有効との報告がある
体温測定：
膀胱温、食道温、血液温のような深部体温を指標にすべきである（実際の脳温はこれよりも0.4～2.0℃高いという研究があるが）。口腔温、腋窩温、直腸温は避ける。また、体温は持続的に測定して変動をできるだけ小さくすべきである
目標体温：
依然として何℃が最もよいのかはわかっていないが、厳密にコントロールする方が良いのは間違いなさそう。議論はあるが、出血、血行動態不安定などの問題点がある場合は36℃などの平熱を、長時間のCPR、痙攣、脳浮腫などの神経学的問題がある場合は33℃のような低い体温を目標にした方が良いかもしれない
冷却期間：
最低でも24時間は続けるべきである。24時間と48時間では神経学的予後に有意な差が無いが長時間の方が5%改善してはいる。新生児における長時間冷却（72時間など）や48時間以上のTTMで合併症が特に増えるわけではないという報告もある。いずれにしろ、TTMを短時間にとどめることはしない
復温速度：
専用の体温調節デバイスを用いてできるだけゆっくり（0.15～0.25℃/hr）復温すべきである。”Post-TTM fever”は有害だと言われており、患者の状態に応じて（目が覚めるなら短時間、脳損傷の証拠があるなら長時間）復温修了後48時間は体温を慎重に調節すべきである

質の高いTTMを行うために
鎮痛鎮静：
シバリングの抑制は重要である。薬剤の蓄積を考えると短時間作用型の薬剤（プロポフォールやレミフェンタニルなど）が好ましいがプロポフォールは血行動態に与える影響が大きい。鎮痛鎮静薬はTTM開始時に投与を始め、平熱になってから中止すべきである。平熱時にシバリングが起きた場合は鎮痛薬や少量の鎮静薬、マグネシウム、α2アゴニストで対処する。アセトアミノフェンやNSAIDsはTTMの最中にはあまり意義が無いが平熱復温後の体温管理には使用できる。筋弛緩薬はTTMにおいて体温管理を容易にし、特に高用量の鎮痛鎮静薬を使用してもシバリングを抑制できないような場合に有用である。Bedside Shivering Assessment Scale（BSAS）のような指標を用いることも考える
デバイス：
アイスパッドやアイスパックのような方法ではなく、専用の体温フィードバック機構を備えたデバイスを用いるべきである

◎私見
TTMに限らずICUで行われる介入の質の管理は、集中治療医にとって重要な職務だと考えている。人工呼吸器の設定を変える、輸液の指示を出すといった基本的な営為もそう。それこそが我々の存在意義だと思う。

鎮痛鎮静薬と非同調

Effects of sedatives and opioids on trigger and cycling asynchronies throughout mechanical ventilation: an observational study in a large dataset from critically ill patients.

de Haro C, Magrans R, López-Aguilar J, Montanyà J, Lena E, Subirà C, Fernandez-Gonzalo S, Gomà G, Fernández R, Albaiceta GM, Skrobik Y, Lucangelo U, Murias G, Ochagavia A, Kacmarek RM, Rue M, Blanch L; Asynchronies in the Intensive Care Unit (ASYNICU) Group.

Crit Care. 2019 Jul 5;23(1):245.  PMID: 31277722

人工呼吸管理中の非同調は、オピオイド単独の鎮痛鎮静によって減少するのかどうかを検証した前向き観察研究。79名の患者から記録したのべ14,166,469回の呼吸を解析。鎮静薬単独投与時、オピオイド単独投与時、鎮静薬オピオイド併用時の間で有意差は無いものの、鎮静薬単独投与時は鎮静薬オピオイド併用時に比べて非同調が多い傾向があった。鎮静薬を大量に投与すればするほど鎮静深度が深くなりDouble cycling（DC）が減った。オピオイドと併用している鎮静薬投与量を増やすとIneffective inspiratory efforts during expiration（IEE）が増えてAsynchrony index（AI）が増加した。一方でオピオイド投与量を増やすと鎮静深度にはそれほど影響を与えずに非同調が減少した。鎮静薬はオピオイドに比べて非同調を減らさない。オピオイドは意識障害をきたすことなくAIを減らせる。鎮静薬を増やして減らせるのはDCのみ。

◎私見
非同調を減らしたければオピオイドを増やした方が良さそう。鎮静薬で抑え込むのではなくオピオイドで「覚醒しているが静穏」な状態を目指す。でも、どうしても患者さんを寝かせたいという医療従事者は依然として多く、「眠らない」という理由で鎮静薬が増量されているのを頻繁に目にする。非同調という観点から　鎮痛優先を説くのもありかもしれない。

頭部外傷に対するトラネキサム酸の投与は妥当か？

Is tranexamic acid going to CRASH the management of traumatic brain injury?

Taccone FS, Citerio G, Stocchetti N.

Intensive Care Med. 2019  PMID:31820035

CRASH-3 trial（Lancet 2019）では、単独頭部外傷患者に対する受傷早期（3時間以内）のトラネキサム酸（TXA）投与の効果を検証したRCTだが、28日死亡率には有意な差は無かった（19.8% vs 18.5%、RR 0.94）。しかし、軽度～中等度の頭部外傷患者に限ってみると有意に死亡率が減少していた（R 0.75、95%CI 0.64-0.95）。
これをもって頭部外傷においてTXAは極めて有効であるとの言説が認められるが問題がある。そもそもサブグループ解析の結果でそこまで言えるのかどうか疑問であるし、All-cause mortalityをHead injury-related mortalityと解釈するのも問題である。研究の途中でプロトコルが変更されて多くの患者が除外されるに至っているし、機能障害には両群で差が無い（いつ機能障害を評価したのかもわからない）。血栓症に差が無かったとしているが明らかな血栓症のみを調べており実際の血栓形成を過小評価している可能性がある。GCS 13-15の軽度頭部外傷患者の背景が不明だし、もともと軽度と中等度を合わせて解析する計画ではなかった。TXAの機序に関するアウトカムデータ（血腫の量や凝固機能）についての報告もない。
ではどのように考えればよいか。まず、TXAは重度頭部外傷には推奨されないだろう。一方で軽度頭部外傷でもCTで出血があればTXA投与が正当化されるかもしれない。中等度頭部外傷（GCS 9-12）ではタイミングと瞳孔反応が許せばTXAを投与してよいだろう。

◎私見
TXAの神経毒性が心配で頭部外傷では使いづらいのではないかと思っていたが、CRASH-3でその懸念は無さそうだということが分かって安心していた。では、本来期待している作用である出血の抑制と死亡率の低下についてはどうかというと、あまり期待できるものではないのではないかというのが正直なところ。ICU入室する頭部外傷患者は軒並み重症だからだという理由もあるのだが、そのあたりのことを明確に解説したEditorial。こういうのは読んでいて面白い。

PIICSを判定するCRP値は？

C‑reactive protein clustering to clarify persistent inflammation, immunosuppression and catabolism syndrome
K Nakamura, K Ogura, H Nakano, et al
Intensive Care Med 2020

ICU患者は、ときに炎症が遷延し在院日数が伸びることがある（Persistent inflammatory, immunosuppressed, catabolic syndrome; PIICS）。PIICSを診断するためのCRPのカットオフを検討した。
5513人の入室患者から14日以上入院した539人を解析対象として抽出。14日目のCRPを解析して7つのクラスタに分類した。PIICSと判定するCRPのカットオフは3.0mg/dlであった。PIICSクラスタは退院時のBarthel index、アルブミン値、14日目のリンパ球数が有意に低かった。入院時のCK、アンチトロンビン活性、トロンボモジュリンはPIICSの独立したリスク因子であった。

＊PIICS
慢性重症疾患Chronic critical illness（CCI）が知られているが、そのなかには遷延する炎症、持続する臓器不全、免疫抑制と異化に特徴づけられるPIICSが含まれていることが分かってきた。以下のような基準が低用されているが、これらはエビデンスに基づいた閾値ではない
14日以上の入院、CRP>0.15mg/dl、リンパ球数<800/㎜3、入院中の10%を超える体重減少もしくはBMI18未満への減少、アルブミン<10mg/dl、Retinol結合蛋白<10μg/dl

◎私見
PIICSについて少し調べていたところに発表された日本発の研究。
「なかなかすっきりよくならない」とあいまいに見られていた患者に名前がつくことで治療方法などが検証されやすくなる。”名づける”（≒定義づける）ことが観察研究の意義のひとつなのだと思う。

ARDSにデキサメタゾンは有効かもしれない

【DEXA-ARDS study】

Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial
Jesús Villar, MD , Carlos Ferrando, MD, Domingo Martínez, MD,Alfonso Ambrós, MD
Tomás Muñoz, MD, Juan A Soler, MD et al.

Lancet Respiratory Meidicne
February 07, 2020  DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30417-5

ARDSに対してステロイドが有効かどうかについては相反する報告があるため検証した。スペインの17のICUにおいて中等度～重度ARDS（P/F≦200かつPEEP≧5 OR FIO2≧0.5 OR ARDS発症から24時間以上）と診断された277人の患者を対象とし、デキサメタゾン（20mg/dayを5日間＋10mg/dayを5日間）群139人と通常治療群138人に無作為に割り付けた。予定症例数の88%を組み込んだところで患者登録に時間がかかっているという理由で試験は中断された。デキサメタゾン群はVFDが大きく（群間差 4.8）、60日死亡率が低く（21% vs 36%）、副作用に差はなかった（高血糖 76% vs 70%、新規感染症 24% vs 25%、圧損傷 10% vs 7%）。

◎私見

2013年から始まっている研究で、途中で中断しているとはいえ9割近い症例数を集めることができている。これで微妙な結果だったら注目しないが、予想外にステロイド投与群の予後が良かった。現環境では抄録しか読むことができず患者背景が不明だが、外的妥当性が十分ならステロイド投与を考慮しても良いのかもしれない。

敗血症のタイプとステロイド

Why Understanding Sepsis Endotypes Is Important for Steroid Trials in Septic Shock.

Antcliffe DB, Gordon AC.

Crit Care Med. 2019 Dec;47(12):1782-1784.　PMID:31162195

敗血症は発現しているRNAによって二つのタイプに分けられる（Sepsis response signature (SRS) 1とSRS 2）。SRS1はSRS2に比べて免疫抑制と死亡率の高さで特徴づけられる。
敗血症性ショックにおけるHydrocortisoneの効果をみると、SRS1では死亡率がほとんど変わらず（OR 0.85）、SRS2では死亡率が悪化する（OR 7.9）。血圧はSRS1にしろSRS2にしろ上昇傾向になる。ADRENAL study（90日死亡率28%）ではステロイドの効果が証明できず、APROCCHSS study（90日死亡率46%）では有効であったという過去の研究はこのタイプの違いによって説明できるかもしれない。
ステロイドには糖質コルチコイド作用と鉱質コルチコイド作用があり、それぞれ免疫・代謝調整作用とNa・水貯留作用を有する。Hydrocortisoneは1：1の割合でそれぞれの作用を持つ。SRS2では免疫機能がある程度正常なので免疫抑制作用のある薬剤より鉱質コルチコイド作用がメインのFludrocortisoneによる心血管系作用を期待するのが良いかもしれない。

◎私見
こうやって自分の意見を開陳してくれる先輩にめぐまれなかった自分としては、このような文献はありがたい。正しい、誤っている、どちらにしろ考えるきっかけになるから。
ステロイドを敗血症性ショックだからとむやみに使ってはいけないということを示しているのだが、では、この二つのタイプをどうやって簡便に見分けることができるか。